“元宇宙”是利用科技手段進(jìn)行鏈接與創(chuàng)造的，與現(xiàn)實(shí)世界映射并交互的虛擬世界，在元宇宙里，體驗(yàn)者的“五感”都可以得到實(shí)現(xiàn)。
隨著腦機(jī)接口（BCI Brain-computer interface）在技術(shù)上的不斷突破，現(xiàn)在已經(jīng)可以把人的簡(jiǎn)單的想法輸出來控制輪椅、機(jī)器人、機(jī)械手。BCI在經(jīng)腦獲取大腦信號(hào)進(jìn)行分析后達(dá)到治療各種疾病的目的。
正如很多科幻電影的愛好者對(duì)“腦機(jī)接口”這種“黑科技”一定不陌生一樣。
《阿凡達(dá)》中男主是來自地球的人類戰(zhàn)士，當(dāng)他進(jìn)入睡眠艙之后，科研人員通過計(jì)算機(jī)技術(shù)解讀男主的大腦信息，利用腦機(jī)接口技術(shù)將人類的意識(shí)轉(zhuǎn)移至這個(gè)克隆人中；在《黑客帝國(guó)》中，主人公尼奧可以通過脖頸上植入的電極，即時(shí)將武術(shù)技能下載到大腦中，僅僅幾秒鐘，他便成為了跆拳道大師，輕而易舉地打倒了追殺他的人；以上這樣的情節(jié)看似天方夜譚，但也許真的可能成為現(xiàn)實(shí)。
來源：電影《阿凡達(dá)》
“腦機(jī)接口”這一話題在近年成為熱點(diǎn)。今天我們就（經(jīng)顱聚焦超聲刺激）TFUS聯(lián)合BCI技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用展開詳細(xì)的描述，看看腦機(jī)接口技術(shù)在醫(yī)療專業(yè)領(lǐng)域究竟會(huì)發(fā)揮著哪些作用？
01 TFUS的基本概述
那么什么是TFUS？經(jīng)顱聚焦超聲刺激（TFUS transcranial focused ultrasound stimulation）旨在通過傳遞聚焦超聲束來調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)大腦中的一個(gè)小目標(biāo)區(qū)域調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)【1】，屬于BCI經(jīng)顱非侵入型的新技術(shù)（non-invasive brain stimulation NIBS）。因?yàn)樗哂斜纫呀⒌姆乔秩胄源碳ぜ夹g(shù)好得多的空間分辨率，并且能夠到達(dá)深部腦區(qū)域。具有安全、精準(zhǔn)的特性，是目前研發(fā)治療技術(shù)的熱點(diǎn)之一。
02 什么是BCI
簡(jiǎn)單的說就是大腦與外界直接進(jìn)行信息通訊的方式（計(jì)算機(jī)對(duì)大腦的信息解碼、編碼進(jìn)行信息的調(diào)控）。隨著數(shù)字網(wǎng)絡(luò)的飛速發(fā)展，BCI是人機(jī)交互（HCI human-computer interface）的最新進(jìn)展。BCI實(shí)現(xiàn)了外部軟件應(yīng)用程序和人腦之間直接生成的命令（主動(dòng)BCI），或者主體和機(jī)器之間的通信，從而為用戶帶來無縫和有益的體驗(yàn)（被動(dòng)BCI）。在BCI應(yīng)用程序的幫助下，大腦可以與機(jī)械設(shè)備無縫交互，被認(rèn)為是一項(xiàng)快速發(fā)展的技術(shù)，尤其有益于人工智能和計(jì)算智能等領(lǐng)域。
數(shù)藥智能專注于腦神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，為腦神經(jīng)疾病診治提供數(shù)字療法解決方案，在腦機(jī)接口領(lǐng)域發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)通過軟件應(yīng)用開放平臺(tái)助力研究腦機(jī)接口的企業(yè)或科研單位更加快速落地應(yīng)用及商業(yè)成果轉(zhuǎn)化。
03 什么是超聲US
超聲是指超出人耳聽力的高頻聲波。頻率超過20000次/s或Hz。它具有與一般聲音共同的物理性質(zhì)，如以縱波的方式和一定的速度在空氣、水、和實(shí)質(zhì)性介質(zhì)中傳導(dǎo)（聲波在人體軟組織傳播速度平均1540m/s）。當(dāng)它遇到障礙物可因反射產(chǎn)生回聲，還可被介質(zhì)吸收和衰減。超聲具有良好的方向性，能夠成束發(fā)射、直線傳導(dǎo)、安全性高。依據(jù)超聲波強(qiáng)度大小可分為高強(qiáng)度超聲及低強(qiáng)度超聲。超聲也是作為一種非侵入性的大腦調(diào)控技術(shù)，具有無創(chuàng)安全、聚焦區(qū)域精準(zhǔn)、穿透部位深、易兼容神經(jīng)影像同步記錄的優(yōu)勢(shì)。在醫(yī)學(xué)診斷用的超聲頻率很高，一般為2-10兆赫（MHz，相當(dāng)于106Hz）的高頻超聲。頻率越高即波長(zhǎng)越短，對(duì)組織結(jié)構(gòu)分辨越強(qiáng)。超聲的這一重要的特性用于判斷器官的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和腫物的物理性質(zhì)。TFUS作為一種非侵入性的大腦調(diào)控技術(shù)，具有無創(chuàng)安全、聚焦區(qū)域精準(zhǔn)、穿透部位深、易兼容神經(jīng)影像同步記錄的優(yōu)勢(shì)。TFUS能夠調(diào)節(jié)特定大腦區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)，具有作為非侵入性計(jì)算機(jī)-大腦接口的潛在作用。TFUS結(jié)合BCI技術(shù)的使用，將大腦功能轉(zhuǎn)換為生成計(jì)算機(jī)命令，一項(xiàng)基于fuss的TFUS在不同物種（即人類和大鼠）的大腦之間，非侵入性地建立功能鏈接的可行性研究中，研究者成功創(chuàng)建了腦機(jī)接口BBI(brain-to-brain interface )【2】，要比經(jīng)顱磁刺激（TMS Transcranial Magnetic Stimulation）和經(jīng)顱直流電刺激（Transcranial direct Current Stimulation）安全性和精準(zhǔn)性更高。簡(jiǎn)單的說經(jīng)顱非侵入的TFUS通過BCI神經(jīng)調(diào)節(jié)目標(biāo)區(qū)域并給予干預(yù)治療，安全性更高。
04 TFUS聯(lián)合BCI臨床上應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)
TFUS臨床應(yīng)用精準(zhǔn)性高，因?yàn)樗梢院苋菀椎嘏c神經(jīng)成像方式結(jié)合，如功能性磁共振成像（fMRI Functional magnetic resonance imaging）和腦電圖（EEG electroencephalography）而不干擾記錄，因?yàn)樗鼞?yīng)用聲波而不是電場(chǎng)或磁場(chǎng)【3】。尤其是磁共振引導(dǎo)的聚焦超聲刺激（MR-guided focused ultrasound，MRgFUS），結(jié)合了操作無創(chuàng)性和聚焦性（超聲波具有成束傳輸?shù)奶攸c(diǎn)）。在腦功能調(diào)控方面，TFUS也顯示出誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的潛能，也為腦功能疾病的治療提供了新思路。TFUS 技術(shù)憑借其無創(chuàng)安全、聚焦區(qū)域精準(zhǔn)（毫米級(jí)）、穿透部位深（可深達(dá)腦內(nèi)部核團(tuán)）、易兼容神經(jīng)影像同步記錄的優(yōu)勢(shì)成為一種新興的神經(jīng)調(diào)控手段。
05 超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制
根據(jù)US頻率越高即波長(zhǎng)越短，對(duì)組織結(jié)構(gòu)分辨越強(qiáng)，但穿透性的能力越弱，反之頻率越低穿透性的能力越強(qiáng)。對(duì)于不同的疾病什么時(shí)候用高頻US？什么時(shí)候用低頻US？高強(qiáng)度US和低強(qiáng)度US又如何應(yīng)用（在單位時(shí)間內(nèi)通過垂直于聲波傳導(dǎo)方向的面積上的平均能量）？因此在治療中根據(jù)不同疾病通過BCI獲取信號(hào)選擇應(yīng)用低頻或高頻來制定治療方案。超聲會(huì)對(duì)人體組織輕微的發(fā)熱；高頻時(shí)發(fā)熱會(huì)越厲害，使人體細(xì)胞內(nèi)水分子被燒，周圍組織遭到破壞，利用這個(gè)特點(diǎn)使用高頻可以對(duì)病變組織消融，小功率的超聲波卻對(duì)人體有益，比如有人輕輕的捶背可以通經(jīng)活絡(luò)，感覺很舒服，但重?fù)魰r(shí)就會(huì)感到疼痛了。
再比如帕金森震顫的凍結(jié)步態(tài)、行動(dòng)遲緩、疼痛感覺、認(rèn)知障礙等應(yīng)用，通過BCI聯(lián)合TFUS進(jìn)行治療均是一個(gè)挑戰(zhàn)性研究。對(duì)于不同的疾病什么時(shí)候用高頻US？什么時(shí)候用低頻US？高強(qiáng)度US和低強(qiáng)度US又如何應(yīng)用？依據(jù)超聲波強(qiáng)度大小可分為高強(qiáng)度超聲及低強(qiáng)度超聲。高強(qiáng)度超聲的峰值功率可大于1000 W/c㎡。低強(qiáng)度超聲的功率范圍通常為30～500mW/c㎡。高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）主要產(chǎn)生組織消融作用，該作用主要依賴于刺激頻率。中頻超聲刺激主要產(chǎn)生熱消融效應(yīng)，而低頻超聲則借由空化效應(yīng)實(shí)現(xiàn)組織毀損。低強(qiáng)度聚焦超聲刺激（low-intensity focused ultrasound stimulation，LIFUS）則利用能量?jī)H為HIFU萬分之一的超聲的生物學(xué)效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路的刺激和調(diào)控。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，LIFUS可改變嚙齒類動(dòng)物海馬組織細(xì)胞的電位活動(dòng)，刺激神經(jīng)元再生。LIFUS因其不利用超聲熱效應(yīng)，幾乎不引起靶區(qū)內(nèi)局部溫度升高，故相較于HIFU具有更高的安全性。現(xiàn)有的人腦研究顯示LIFUS是安全的。2018年的一項(xiàng)研究，對(duì)小鼠的研究和豚鼠已經(jīng)表明，tFUS可以引起顯著的聽覺激活。在2020年人們發(fā)現(xiàn)，在正在進(jìn)行的alpha振蕩的特定階段進(jìn)行視覺刺激，可以通過重新激活其內(nèi)容來改善工作記憶的表現(xiàn)。另一項(xiàng)臨床研究表明，視聽伽馬刺激可以改善阿爾茨海默病小鼠模型中的tau蛋白病理，從而改善認(rèn)知功能（Martorell等人，2019年）。綜上所述，這些結(jié)果表明，適應(yīng)持續(xù)大腦活動(dòng)的感官刺激可能成為治療各種神經(jīng)和精神疾病的有力工具。因此聚焦深部靶點(diǎn)的特性，正在成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)之一。超聲的頻率也分為高頻、低頻。高頻率＞20kHz的機(jī)械波，在特定介質(zhì)長(zhǎng)距離傳播而能量衰減很少，早已廣泛用于醫(yī)學(xué)診斷和治療。聚焦超聲刺激（focused ultrasound stimulation，F(xiàn)US）以及MRgFUS還能對(duì)機(jī)體深部更加精確的靶點(diǎn)進(jìn)行刺激并實(shí)時(shí)監(jiān)控治療過程且能量衰減很少，早已廣泛用于醫(yī)學(xué)診斷和治療【4】。
總體來說：TFUS聯(lián)合BCI精準(zhǔn)定位促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的功能改善由神經(jīng)遞質(zhì)異常所致的各種疾病，比如注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD），帕金森綜合癥（PD）、阿爾茲海默癥（AD）、抑郁癥（MDD）等。由于納米氣泡是在大于100mW/c㎡的強(qiáng)度下形成的，因此必須確認(rèn)在標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)節(jié)方案中使用的強(qiáng)度下微氣泡或納米氣泡的產(chǎn)生。神經(jīng)突觸之間的神經(jīng)遞質(zhì)釋放—囊泡通過胞吐作用（exocytosis）的過程釋放其內(nèi)容，在鈣離子進(jìn)入末稍后的0.2ms內(nèi)發(fā)生。有一項(xiàng)應(yīng)用TFUS的研究對(duì)大鼠海馬區(qū)域進(jìn)行刺激，并記錄局部場(chǎng)電位。果顯示：TFUS可以改變大鼠海馬區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)的局部場(chǎng)電位的功率譜，隨著超聲刺激功率增大，δ、θ、α、β和γ頻段的局部場(chǎng)電位的功率也隨之增加；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度超聲刺激可以調(diào)節(jié)大鼠海馬的γ振蕩（γ幅度被δ、θ和α相位所調(diào)制），大鼠海馬區(qū)域的神經(jīng)元振蕩的相位振幅耦合（phase-amplitude coupling，PAC）也可以被低強(qiáng)度聚焦超聲改變并且PAC指數(shù)隨著超聲功率的增加而有所增加。對(duì)于海馬的工作記憶功能有幫助。
06 TFUS治療哪些疾病
目前已經(jīng)成熟的BCI技術(shù)如基于腦深部電刺激的腦起搏器，已用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、強(qiáng)迫癥、肌張力障礙、癲癇、卒中、抑郁癥、孤獨(dú)癥等多種神經(jīng)疾病，有助于患者重新感受到愉悅與幸福。最新的TFUS更優(yōu)于腦深部電刺激。
主要治療疾病有：
1、原發(fā)性震顫（essential tremor ET）。FDA已在2016年批準(zhǔn)tFUS技術(shù)用于治療難治性特發(fā)性震顫（essential tremor ET）；
2、帕金森病（Parkinson′s disease，PD）。2020年德克薩斯大學(xué)Bhavya R Shah的研究《Advanced MRI techniques for transcranial high intensity focused ultrasound targeting 》提出目前FDA批準(zhǔn)用于原發(fā)性震顫和震顫主導(dǎo)的帕金森病，基于地標(biāo)的腹側(cè)中間核靶向技術(shù)，并展示與磁共振引導(dǎo)的高強(qiáng)度聚焦超聲和深部腦刺激相關(guān)的新興成像技術(shù)的作用【5】。
3、抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的發(fā)病機(jī)制與海馬體積減小、海馬細(xì)胞再生減少以及海馬中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平降低有關(guān)。LIFUS可刺激活體小鼠海馬，促小鼠海馬齒狀回細(xì)胞增殖，及促進(jìn)新生細(xì)胞生成，使海馬組織內(nèi)部的BDNF水平升高。另外，TFUS能夠無創(chuàng)、可逆、局部地開放血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，增強(qiáng)胞吞作用，打開細(xì)胞旁路途徑，改善血腦屏障（BBB）的通透性，因此與微泡載藥技術(shù)聯(lián)合有利于靶向藥物到達(dá)指定腦區(qū)，改善抑郁癥狀。
4、神經(jīng)性疼痛（neuropathic pain NP）
5、癲癇（epilepsy）2016年，CFDA批準(zhǔn)了北京品馳醫(yī)療的迷走神經(jīng)刺激脈沖發(fā)生器，用于對(duì)藥物不能有效控制的難治性癲癇患者起到控制癲癇發(fā)作的作用臨床已應(yīng)用BCI技術(shù)已有10年。
6、難治性強(qiáng)迫癥（Obsessive-compulsive disorder OCD），研究結(jié)果顯示患者的耶魯-布朗強(qiáng)迫量表評(píng)分有逐漸改善，焦慮和抑郁狀態(tài)也獲得一定緩解。
7、阿爾茨海默病的治療。最近有一項(xiàng)研究報(bào)道了利用重復(fù)掃描超聲（scanning ultrasound，SUS）技術(shù)可同時(shí)打開阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）轉(zhuǎn)基因嚙齒動(dòng)物模型多處的血腦屏障，清除小鼠腦內(nèi)的淀粉樣蛋白（amyloid-β）斑塊，并有效改善小鼠的記憶。
8、在腦腫瘤、腦血管疾病。HIFU（高強(qiáng)度聚焦超聲high-intensity focused ultrasound）可將超聲波能量聚焦于靶點(diǎn)，使靶點(diǎn)溫度瞬時(shí)升高，從而殺死靶區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞或毀損目標(biāo)核團(tuán)。
07 TFUS的未來
NIBS的最新進(jìn)展，特別是閉環(huán)應(yīng)用，正開始轉(zhuǎn)化為與人腦更強(qiáng)大、更具體的非侵入性腦機(jī)交互。這些新穎的方法不僅有可能徹底改變?nèi)祟惿窠?jīng)科學(xué)，而且為各種神經(jīng)和精神疾病的有效治療鋪平了道路【6】。NIBS具有較高的時(shí)間和空間分辨率且能量可聚焦到深部靶點(diǎn)，一些技術(shù)上的創(chuàng)新更讓其優(yōu)勢(shì)明顯：例如超聲相控陣技術(shù)能夠提高時(shí)間分辨率而且還降低臨床應(yīng)用成本，以便更好地進(jìn)行臨床推廣。一篇標(biāo)題為《Neuromodulation with transcranial focused ultrasound 》的綜述中，討論了FUS對(duì)腦細(xì)胞興奮性的影響機(jī)制，考慮了特定刺激參數(shù)的影響，并提出了未來工作的方向【6】。低強(qiáng)度TFUS在安全性和空間選擇性方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。該技術(shù)被認(rèn)為在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。總結(jié)：TFUS聯(lián)合BCI技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)中既可以診斷疾病又可以治療疾病。
目前腦機(jī)接口技術(shù)是中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十四個(gè)五年規(guī)劃的重點(diǎn)發(fā)展的一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。2022年7月23日世界腦健康日：我國(guó)“腦健康行動(dòng)”啟動(dòng)，把握“機(jī)會(huì)窗口期”會(huì)議中指出腦健康是人類健康的本質(zhì)，腦資源是新時(shí)代創(chuàng)新社會(huì)最重要的資源，積極開展“腦健康行動(dòng)”，共同實(shí)現(xiàn)健康中國(guó)2030的戰(zhàn)略目標(biāo)。
雖然目前“腦機(jī)接口”還處于起步水平，但隨著科技發(fā)展，未來可應(yīng)用及商業(yè)轉(zhuǎn)化的機(jī)遇也在悄然崛起，也許通過“人工智能+軟件+硬件”的結(jié)合，更多服務(wù)于大眾的科技型產(chǎn)品就在不遠(yuǎn)的明天。更多關(guān)于腦機(jī)接口助力產(chǎn)業(yè)升級(jí)內(nèi)容可關(guān)注數(shù)藥智能公眾號(hào)。
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