在過去的幾十年里，人們逐漸意識到，蛋白酶體在某些癌癥類型中可以成為潛在的成藥靶點。2003年，首款蛋白酶體抑制劑獲批上市。隨后，這一領域陷入了接近10年的沉默，直到2012年，第二款針對這一復合體的新藥才來到患者身邊。這類新藥能治療怎樣的疾病?它有怎樣的瓶頸?未來的研發潛力又是如何?在這篇文章中，我們將為各位讀者整理相關的數據。

什么是蛋白酶體?

在細胞內，每時每刻都會合成大量新的蛋白質，也有大量舊的蛋白質會被降解。為了維持細胞的正常工作，蛋白質水平的動態穩定至關重要。在細胞內，大部分蛋白是由泛素-蛋白酶體系統降解的——細胞如果覺得一個蛋白已經失去了作用，就會給它打上泛素的“標簽”。這就好像是快遞單一樣，把蛋白送往蛋白酶體這個“垃圾處理廠”。在那里，蛋白質會被降解成多肽，供細胞重復利用。

▲蛋白酶體的作用機理(圖片來源：參考資料[1])

治療癌癥的革命性新藥

多發性骨髓瘤是蛋白酶體抑制劑可以大展身手的疾病領域。人們發現多發性骨髓瘤細胞對蛋白酶體的活性有很高的依賴性——這些細胞會產生大量異常蛋白，為細胞帶來了巨大的壓力。因此，多發性骨髓瘤細胞會開足蛋白酶體工廠的馬力，清除體內的異常蛋白。如果我們抑制蛋白酶體的功能，就會讓癌細胞不堪重負，最終崩潰和死亡。

在實際應用中，蛋白酶體抑制劑的效果可謂是“革命性”。2003年，美國FDA批準了第一款蛋白酶體抑制劑bortezomib。它能將多發性骨髓瘤患者的生存期提高2-3倍!

獲批的蛋白酶體抑制劑

目前，一共三款蛋白酶體抑制劑得到了美國FDA的批準，它們分別是：

新藥名稱：Velcade(bortezomib)

研發公司：Millennium Pharmaceuticals

上市年份：2003

作用機理：Bortezomib中的硼原子能結合26S蛋白酶體的催化位點，抑制其活性。

新藥名稱：Kyprolis(carfilzomib)

研發公司：Onyx Pharmaceuticals

上市年份：2012

作用機理：Carfilzomib能不可逆地結合20S蛋白酶體，抑制它的胰凝乳蛋白酶活性。

新藥名稱：Ninlaro(ixazomib)

研發公司：武田(Takeda)

上市年份：2015

作用機理：Ixazomib可選擇性地結合蛋白酶體的PSMB5亞基，抑制它的活性。從機理上看，ixazomib與bortezomib較為一致。但ixazomib是首款可口服的蛋白酶體抑制劑。

蛋白酶體抑制劑研發管線

Clinicaltrials.gov的數據表明，數款蛋白酶體抑制劑正在臨床研究之中。它們有望在未來進一步擴充這類新藥的數量。

新藥名稱：Marizomib

研發公司：Celgene

臨床階段：3期

治療疾病：膠質母細胞瘤

作用機理：Marizomib是一種全新的蛋白酶體抑制劑，可以透過穿透血腦屏障進入大腦。它能夠抑制蛋白酶體的所有三個亞基。最初，它曾用于多發性骨髓瘤的治療。在Celgene收購這款藥物后，決定將其用于膠質母細胞瘤的治療。

新藥名稱：Oprozomib

研發公司：Amgen

臨床階段：1/2期

治療疾病：多發性骨髓瘤

作用機理：Oprozomib也是一款口服的蛋白酶體抑制劑，它能抑制蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶活性。

蛋白酶體抑制劑的耐藥性

由于作用機理較為單一，蛋白酶體抑制劑也容易產生耐藥性。一般來說，蛋白酶體抑制劑的耐藥性可以分為以下幾種：基因突變導致蛋白酶體與抑制劑的結合能力下降;基因突變導致蛋白酶體亞基表達量上升，讓抑制劑失去效果;特定蛋白的表達讓抑制劑在癌細胞周圍的濃度下降。

蛋白酶體抑制劑的組合療法

為了進一步提高蛋白酶體抑制劑的療效，諸多醫藥公司正在開發組合療法，常見組合為與來那度胺和地塞米松聯用。此外，BCL-2抑制劑Venetoclax、免疫調節劑Pomalyst、CD319抑制劑Empliciti、乃至PD-1抑制劑也都是可用的選擇。

另外一些組合療法則包括了新穎的藥物或醫療設備，譬如HIV蛋白酶抑制劑nelfinavir、抗腫瘤電場設備Optune也有望與蛋白酶體抑制劑形成組合。

隨著人們對于疾病成因了解的逐漸加深，可以想象，蛋白酶體作為一類重要靶點，未來有望在更多疾病領域展現自己的潛力。無論是血液癌癥還是實體腫瘤，我們期待蛋白酶體抑制劑能為患者帶來新的希望。

關鍵詞： 蛋白酶體抑制劑